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          國家藥監局發布 醫療器械現場核查方案

          醫藥網11月25日訊 涉及醫療器械編碼、體外診斷試劑、銷售標簽、產品追溯、委托生產等多個方面。

           
            10月22日,據國家藥監局官網消息,為進一步加強醫療器械注冊質量管理體系核查工作,提升醫療器械注冊管理工作水平,國家藥監局組織起草了《醫療器械注冊質量管理體系現場核查指南(征求意見稿)》(見附件),現向社會公開征求意見。
           
            一、目的和依據
           
            為規范醫療器械注冊質量管理體系現場核查工作,強化審評與核查環節的銜接,保證醫療器械注冊現場核查工作質量,根據《醫療器械注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《醫療器械生產質量管理規范》及其附錄制定本指南。
           
            二、適用范圍
           
            本指南適用于醫療器械監管部門對第二類、第三類醫療器械注冊質量管理體系現場核查。
           
            三、基本原則
           
             (一)應當在遵循《醫療器械生產質量管理規范》及其配套文件的前提下使用本指南。
           
             (二)應結合注冊申報資料,重點關注與產品研制、生產有關的“設計開發”、“采購”、“生產管理”、“質量控制”等內容,以及真實性核查要求。
           
             (三)醫療器械注冊申請人(以下簡稱申請人),應當建立與產品實現過程相適應的質量管理體系并保持有效運行,負責醫療器械全生命周期管理,確保設計開發、生產等過程數據真實可靠、完整、可追溯,并與注冊申報資料一致。
           
             (四)核查結論的判定按照《境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序(暫行)》的要求施行。
           
            四、重點核查內容
           
             (一)機構與人員
           
            應配備與產品要求相適應的醫療器械設計研發人員,人員應具有與所開發產品相適宜的教育背景、專業知識、工作技能。
           
             (二)廠房、設施、設備
           
            1.產品研發應當在適宜的廠房與設施進行,用于注冊檢驗和臨床試驗樣品生產的廠房與設施,應當滿足研發與生產產品的質量控制要求。
           
            2.應當配備與研究項目相適應的場所、設備和儀器,包括用于注冊申報檢驗和臨床試驗的樣品試制的生產和檢測設備,設備能力應當能滿足樣品試制要求。
           
            3.申報注冊質量管理體系現場核查的生產地址應當保留用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的廠房與設施,并滿足試制量、型號規格的要求。
           
             (三)文件管理
           
            1.對于委托生產的產品,申請人應當確保受托方的文件符合委托方質量管理體系相關要求,并有效控制,包括移交的全部研發資料和技術文件。
           
            2.設計開發原始資料應當納入文件管理。申請人應當保留產品研制或技術轉讓后驗證的研究數據,確保數據的真實性、完整性和可追溯性;除直接輸出的試驗數據外,還應當保留研制過程中的輔助記錄,如主要物料領用記錄、儀器設備使用記錄、稱量記錄、配制記錄等,增加研發過程的可追溯性。
           
             (四)設計開發
           
            醫療器械設計開發文檔應當源于設計開發評審、驗證、確認和設計轉換活動的相關文件,包含設計開發程序、開發計劃及建立的記錄,應當保證對歷次設計開發最終輸出過程及其相關活動的可追溯性。
           
            1.設計開發輸入的依據,應當包括法律法規、國家標準、行業標準、國內外指南文件、國家參考品、國際參考品、標準品或同類產品技術指標,同時輸入應當包含明確的適用范圍、臨床意義、應用價值。
           
            2.設計和開發輸出應當符合用戶需求和產品設計需求,應當關注產品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質量可控性;
           
            無源醫療器械應當重點關注原材料組分要求、原材料的理化特性和生物相容性要求或醫用級別要求,以及非一次性使用無菌產品在進行重復滅菌時原材料應當符合的性能要求及可耐受重復滅菌的研究結果。
           
            體外診斷試劑應當重點關注所有原材料的供應商(生產商)信息,唯一性追溯信息(如克隆號、核酸序列、產品追溯編碼等),主要原材料質量控制要求和方法,工藝配方,與產品直接接觸包材的生產商信息及質量控制要求,質控品制備的方法及質量控制方法,以及所需設備儀器等。還應當審查生產工藝過程、反應體系如溶液配制、抗體包被過程、實驗過程等的確定過程、確定依據、實驗數據等。
           
            動物源醫療器械應當重點關注動物的種屬(若風險與品系有關還需明確品系)、地理來源(對于無法確定地理來源的種屬,提供來源動物生存期間的識別與追溯要求)、年齡(與風險有關時適用,例如動物對自然發生的傳播性海綿狀腦病的易感性)、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況的要求。
           
            3.設計轉換活動的記錄應當表明設計和開發輸出在成為最終產品規范前得到驗證,并保留驗證記錄,以確保設計和開發的輸出適于生產。設計轉換過程中,應重點關注工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間。
           
            無源醫療器械應當重點關注主要原材料的加工性能、工藝流程、殘留物控制、化學反應的可控性等。
           
            體外診斷試劑應當重點關注生產過程中各個過程參數的確定依據,小試產品與大批量生產產品是否存在性能差異、批間一致性。應當關注原材料的性能、工藝流程、產品性能、產品和原材料質量控制方法、量值傳遞方法等。
           
            4.對設計和開發進行驗證時,應當保存驗證活動的詳細原始數據記錄,包括測試方案、每一步的樣本處理、所使用的儀器設備使用記錄、測試報告等。
           
            生產工藝關鍵過程(例如滅菌過程)的驗證和確認記錄應重點關注產品有效期或重復使用次數的驗證記錄、產品說明書和最小銷售單元標簽的設計記錄、產品的包裝設計及包裝完整性驗證的記錄等。
           
            體外診斷試劑應重點關注多批產品詳細的實驗數據,實驗結果應當符合輸出的技術指標要求。檢測鑒定的具體過程、鑒定結果、樣本組成應可以評價產品的各項技術指標,保留詳細完整的驗證數據記錄。
           
            5.設計和開發更改包括產品更改、規范性引用文件更新、設計轉換的更改(如設備、原料供應商、工藝、環境等)、來自外部的更改要求(注冊檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術審評更改意見)、強制性醫療器械標準變化引發的更改等,應重點關注申請人是否對更改進行了風險評估、驗證或確認。
           
            若型式檢驗中檢驗機構對受檢樣品提出了整改要求,應當在設計開發過程中落實整改方案,在設計更改過程和設計轉化過程中識別整改措施并記錄,在設計主文檔和生產主文檔中,應當有整改措施相關的記錄。
           
             (五)采購
           
            1.送檢產品及臨床試驗樣品所需的原輔材料(包括與產品直接接觸的包材)應當具有合法來源證明(如供貨協議、訂單、發票、入庫單、送貨單、批準證明性文件復印件等)。原輔材料購入時間或供貨時間應當與樣品試生產時間對應,購入量應當滿足樣品試生產的需求,應當有檢驗報告。
           
            2.如采購同一物品來自不同供應商,應當提供不同供應商審核資料,采購物品需要進行加工等前處理的,在資料中說明。
           
            3.關鍵部件和元器件、產品預期與人體接觸部分的原材料的采購控制記錄應當符合產品設計需求并可追溯。
           
            4.體外診斷試劑質控品、校準品、企業參考品的原材料采購如涉及人體來源的樣本,應重點關注相應原料的鑒定方法、鑒定過程、鑒定數據和鑒定記錄,同時關注生物安全性的檢測記錄。其他原材料的采購應當有采購合同或采購記錄,應當關注原材料的物料平衡。
           
            5.應當根據產品技術要求附錄,主要原材料要求中的主要原材料供應商,查看供應商是否為原材料的生產商,如技術要求中的供應商不是原材料的生產商,可根據原材料出廠檢驗報告核實原材料的生產商,著重核查在多批產品的生產過程中原材料生產商是否發生變化,如發生變化是否進行過變更注冊。
           
            變更過程中如果原材料生產商發生變化,原材料本身如抗原(來源、氨基酸序列、構象等)、抗體(來源、細胞株等)、引物探針序列等不應發生變化。
           
             (六)生產
           
            1.動物源性醫療器械,應當核查滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝和降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝。
           
            2.注冊檢驗、動物實驗研究、臨床試驗研究所用樣品的批(臺)記錄,應當有可追溯性。送檢樣品批號(編號/序列號等)及規格型號、送檢時間、檢驗依據、檢驗結論、關鍵原料和/或部件等信息、校準物質和/或質控物質等信息,后附檢驗樣品照片、標簽等信息,應與生產批記錄相符并可追溯。
           
            3.臨床試驗樣品批號(編號/序列號等)及規格型號應當與生產批記錄相符并可追溯。
           
            4.體外診斷試劑應當核查多批產品的生產記錄,包括不同工作液的配置濃度、生產工藝過程、過程質量控制等是否一致且符合設計輸出的要求,尤其是生物活性材料的濃度、活性應當確保一致。性能評估和臨床試驗用樣品應當是在實際生產體系下生產的。
           
             (七)質量控制
           
            1.應當保存注冊檢驗、動物實驗研究、臨床試驗研究所用樣品的檢驗記錄(含進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗的檢驗記錄、檢驗報告或者證書等),應當具有追溯性。
           
            2.體外診斷試劑溯源過程應當合理,一般不應溯源至其他產品的產品校準品。每批產品賦值過程及實驗數據應當具有一致性。
           
            3.原材料進貨檢驗的檢測項目應當符合產品技術要求中對原材料要求,如不完全一致應當說明理由,應對原材料進貨質量證書(COA)中的重要項目進行再次驗證,對于原材料進貨質量證書中未包含的重要指標也應當進行驗證。
           
            4.應審查半成品與成品檢驗項目及規則,檢驗項目的設置應當科學合理并提供依據,如出廠檢驗項目設置與技術要求不一致,應當說明理由。
           
            5.應能提供試制樣品或留樣品,樣品試制數量和規格型號應當能滿足自測、注冊檢測和臨床試驗(臨床評價)的需要,樣品去向應可追溯。
           
            五、真實性核查
           
             (一)產品注冊檢驗樣品真實性核查:送檢樣品批號(編號/序列號等)及規格型號、送檢時間、檢驗依據、檢驗結論、關鍵原料和/或部件等信息、校準物質和/或質控物質等信息,后附檢驗樣品照片、含獨立軟件發布版本信息的照片、標簽等信息,應當與生產批記錄相符并可追溯。若檢測過程中涉及整改,整改內容應當體現在質量體系文件中。
           
             (二)臨床試驗樣品真實性核查:臨床試驗樣品批號(編號/序列號等)及規格型號應當與生產批記錄相符并可追溯。
           
             (三)注冊檢驗樣品和臨床試驗樣品的生產地址應當與申報注冊體系核查生產地址一致,如產品研發、注冊過程中廠房設施發生變更,應當保留原生產場地證明材料和樣品生產記錄,包括但不限于按照《醫療器械生產質量管理規范》等要求開展與產品研制、生產有關的質量管理體系文件記錄。
           
             (四)試生產的樣品批次及批號(編號)、規格、每批數量、送檢樣品和臨床試驗樣品批號及數量、留樣品批號及數量、現存樣品批號(編號)及數量、主要原材料數量等應當可追溯。
           
             (五)過程檢驗原始記錄、出廠檢驗原始記錄應當滿足設計輸出的檢驗規程與產品技術要求。
           
             (六)如需留樣應當能查見留樣產品,并保留樣品臺帳、留樣觀察記錄。
           
             (七)應當保留用于樣品生產的原材料采購記錄,用于樣品生產的批記錄中所記載的原材料的采購記錄,包括原料品名、型號規格、批號、材質(牌號)、供應商(生產商)、質量標準及進貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺帳等應當與注冊檢驗報告中載明的內容相一致。
           
             (八)真實性核查包括但不限于以上情況,核查設計開發過程合規和真實性應當全面、客觀。


           
           
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